Getting the best value for a model parameter

A crucial part of any computational modelling is getting parameter values right. By computational model, I mean a mathematical description of a set of processes that we can then numerically simulate to reproduce or predict a system’s behaviour. There are many other kinds of computational or mathematical models used in computational biology, such as 3D models of macromolecules, statistical models, machine learning models and more. While some concepts dealt with in this blog post would actually be relevant, I want to limit the scope of this post to what is sometimes called “systems biology” models.

So, we have a model that describes chemical reactions (for instance). The model behaviour will dictate the values of some variables, e.g. substrate or product concentrations. We call those variables “dependent” (“independent variables” are variables whose values are decided before any numerical simulation or whose values do not depend on the mathematical model, such as “time” for standard chemical kinetics model). Another essential set of values that we have to fix before a simulation consists of the initial conditions, such as initial concentrations.

The quickest way to get cracking is to gather the variable values from previous models (found for instance in BioModels), from databases of biochemical parameters such as Brenda or SABIO-RK, or from patiently sieving scientific literature. But what if we want to improve the values of the variables? This blog post will explore a few possible ways forward using the modelling software tool COPASI, namely, sensitivity analysis, picking up variable values and looking at the results, parameter scans, optimisation, and parameter estimation.

Loading a model in COPASI

First, we need to have a model to play with. The post will use the model of MAPK signalling published by Huang and Ferrell in 1996. You can find it in BioModels where can download the SBML version and import it in COPASI. Throughout this post, I will assume the reader master the basic usage of COPASI (create reactions, run simple simulations, etc.). You will find some introductory videos about this user-friendly, versatile, and powerful tool on their website.

The model presents the three-level cascade activating MAP kinase. MAPK, MAPKK, and MAPKKK mean Mitogen-activated protein kinase, Mitogen-activated protein kinase kinase, and Mitogen-activated protein kinase kinase kinase, respectively. Each curved arrow below represents three elementary reactions: binding and unbinding of the protein to an enzyme, and catalysis (addition or removal of a phosphate).

The top input E1 (above) is called MAPKKK activator in the model. To visualise the results, we will follow the normalised values for the active (phosphorylated) forms of the enzymes K_PP_norm, KK_PP_norm and K_P_norm, that are just the sums of all the molecular species containing the active forms divided by the sums of all the molecular species containing the enzymes (NB: Throughout the screenshots, the red dots are added by myself and not part of COPASI’s GUI).

Let’s run a numerical simulation of the model. Below you see the activation of the three enzymes, with the swift and supra-linear activation of the bottom one, MAPK, one of the hallmarks of the cascade (the others being an amplification of the signal and an ultrasensitive dose-response which allows to fully activate MAPK with only a touch of MAPKKK activation).

Sensitivity analysis

The first question we can ask ourselves is “What are the parameters that values affect the most the output of our system?”. To do so, we can run a sensitivity analysis. COPASI will vary a bit all the parameters and measure the consequences of these changes on the results of a selected task, here the steady-state of the non-constant concentrations of species.

We see that the most important effect is the impact of MAPKKK activator binding constant (k1) on the concentration of PP-MAPK, which happens to be the final output of the signalling cascade. This is quite relevant since the MAPKKK activator binding constant basically transmits the initial signal at the top of the cascade. You can click the small spreadsheet icon on the right to access coloured matrices of numerical results.

Testing values

All right, now we know which parameter we want to fiddle with. The first thing we can do is visually look at the effect of modifying the value. We can do that interactively with a “slider“. Once in the timecourse panel, click on the slider icon in the toolbar. You can then create as many sliders as you want to set values manually. Here, I created a slider that can vary logarithmically (advised for most model parameters) between 1 and 1 million. The initial value, used to create the timecourse above, was 1000. We see that sliding to 100 changes the model’s behaviour quite dramatically, with very low enzyme activations. Moving it well above 1000 will show that we increase the speed of activation of the three enzymes, increase the activation of the top enzyme, albeit without significant gain on K-PP, our interesting output.

Parameter scans

Playing with sliders is great fun. But this is not very precise. And if we want to evaluate the effect of changing several parameters simultaneously, this can be extremely tedious. However, we can do that automatically thanks to COPASI’s parameter scans. We can actually repeat the simulation with the same value (useful to repeat stochastic simulations), systematically scan parameter values within a range, or sampling them from statistical distributions (and nest all of these). Below, I run a scan over the range defined above and observe the same effect. To visualise the scan’s results, I created a graph that plotted the active enzyme’s steady-state versus the activator binding constant.


All that is good, but I still have to look at curves or numerical results to find out the best value for my parameter. Ideally, I would like COPASI to hand me directly the value. This is the role of optimisation. Optimisation if made up of two parts: the result I want to optimise and the parameter to change to optimise it. I will not discuss the possibility to optimise a value. There are many cases for which optimisation is just not possible. For instance, it is not possible to optimise the production of phosphorylated MAPK. Whatever upper bound we would fix for the activator binding constant, the optimal value would end up on this boundary. In this example, I decided to maximise the steady-state concentration of K_PP for a given concentration of KKK_P, i.e. getting the most bang for my buck. As before, the parameter I want to explore is the MAPKKK activator binding constant. I fix the same lower and upper bound as before. COPASI offers many algorithms to explore parameter values. Here, I chose Evolutionary Programming, which offers a good balance between accuracy and speed.

The optimal result is 231. Indeed, if we look at the parameter scan plot, we can see that with a binding constant of 231, we get an almost maximal activation of MAPK with minimal activation of MAPKKK. Why is this important? All those enzymes are highly connected and will act on downstream targets right, left, and centre. In order to minimise side effects, I want to activate (or inhibit) protein as little as necessary. Being efficient at low doses also helps with suboptimal bioavailability. And of course, using 100 times less of the stuff to get the same effect is certainly cheaper, particularly for biologics such as antibodies.

Parameter estimation

We are now reaching the holy grail of parameter search, which is parameter estimation from observed results. As with optimisation, this is not always possible. It is known as the identifiability problem. Using the initial model, I created a fake noisy set of measurements, which would, for instance, represent the results of Western blot or ELISA using antibodies against phosphorylated and total forms of RAF, MEF, and ERK, which are specific MAPKKK, MAPKK, and MAPK.

I can load this file (immuno.txt on the screenshot) in COPASI, and map the experimental values (automatically recognised by COPASI) to variables of the model. Note that we can load several files, and each file can contain several experiments.

I can then list the parameters I want to explore, here the usual activator binding constant, between 1 and 1 million. Note that we can use only some of the experiments in the estimation of given parameters. This allows building extremely powerful and flexible parameter estimations.

We can use the same algorithms used in optimisation to explore the parameter space. The plot represents the best solution. Dashed lines link experimental values, continuous lines represent the fitting values, and circles are the error values.

The value estimated by COPASI for the binding constant is 1009. The “experiment” was created with a value of 1000. Not bad.

This concludes our overview of parameter exploration with COPASI. Note that this only brushes up the topic and I hope I picked your curiosity enough for you to read more about it.

Do you have a model that you want to improve? Do you need to model a biological system but do not know the best method or software tool to use? Drop me a message and I will be happy to have a chat.

De la position des adjectifs

Il faut toujours mettre l’adjectif au plus près du nom qu’il qualifie. Cela semble évident, n’est-ce pas ? Et pourtant, ce n’est pas un réflexe, surtout dans les textes techniques qui ont tendance à utiliser une syntaxe anglo-saxone. Pourtant, la position de l’adjectif n’est pas neutre, et est au contraire essentielle pour la bonne compréhension du texte et son utilisation ultérieure.

Prenons l’exemple d’un test de grossesse se basant sur la mesure de l’hormone de croissance dans les urines. Faut-il écrire un « test urinaire de grossesse » ou bien un « test de grossesse urinaire » ? Le premier bien sûr, car c’est le test qui est urinaire, pas la grossesse. Au pluriel, il n’y a pas de problème. Dans « tests de grossesse urinaires » les S nous révèlent le lien entre le test et la substance testée. La situation est plus complexe au singulier. Un être humain n’aura bien entendu aucun mal à comprendre qu’une grossesse ne peut être urinaire (du moins on l’espère). En revanche, les systèmes d’analyse lexicale automatique (et un peu simplets, il faut bien le reconnaître) découperont l’expression en


De la même façon, un « test de grossesse extra-utérine » teste la localisation extra-utérine (ectopique) de la grossesse.

Tout cela paraît bien logique. Qu’en est-il en réalité ? Malheureusement, notre ami Google retourne 7970 réponses pour l’infortuné « test de grossesse urinaire » contre seulement 3310 réponses pour « test urinaire de grossesse » (encore que Google Trends donne la première forme gagnante sur le long terme). Le domaine académique fait un peu mieux, Google Scholar retournant 77 entrées pour « test urinaire de grossesse » contre 71 pour « test de grossesse urinaire » Mais il y a pire puisqu’on retrouve cette dernière forme dans des textes de référence comme LE Vidal, voire même des documents de la Haute Autorité de Santé.

Voyons maintenant un exemple plus compliqué, le « rapport normalisé international », traduction de l’anglais « international normalized ratio ». Est-ce vraiment « rapport normalisé international » pour qui Google nous donne 6610 réponses et Google Scholar 99 entrées, ou bien « rapport international normalisé » pour qui Google nous donne 15300 réponses et Google Scholar 234 entrées ? C’est le premier. Cette variable mesure le rapport entre le temps de coagulation chez un patient (le « temps de Quick ») et sa valeur chez un témoin. C’est en cela qu’elle est « normalisée ». Cette mesure étant reconnue internationalement, c’est le « rapport normalisé international ».

Pourquoi la situation est-elle plus compliquée qu’avec le test urinaire de grossesse ? Le mot clé est « normalisé ». Alors que la version anglaise n’est pas ambiguë, elle l’est en français, où l’adjectif « normalisé » est la traduction à la fois de « normalized », c’est-dire une valeur ramenée à l’échelle, et de « standardized », c’est-dire une valeur reconnue officiellement comme une norme. Dès lors, le « rapport international normalisé » pourrait avoir une toute autre signification, qui serait la version « standard » du « rapport international ». Je ne serais du reste pas surpris qu’une grande partie des positionnements malheureux trouvent leur origine dans cette confusion.

En conclusion, toujours placer l’adjectif au plus près du nom ou de l’expression qu’il qualifie. Et si vous traduisez un texte de l’anglais au français, n’hésitez pas à modifier l’ordre d’un enchaînement d’adjectifs en passant d’une langue à l’autre. Enfin, si vous avez le moindre doute, recherchez la signification de l’expression.

Pour traduire, il faut comprendre.

Tolerance, tolerability, innocuousness, safety, relationships, and differences

By Nicolas Gambardella

[French version]

When it comes to clinical trials and pharmacovigilance, using the right word is crucial for an accurate and precise shared understanding. Unfortunately, this is not always the case, even in documents written by specialists. While this can sometimes lead to a certain degree of vagueness in communication within a given language, the situation becomes worse when it comes to documents that need a translation. Especially as the use of given terms may be subject to hyponyms/hyperonyms relationships that differ according to language and context.

In this post, we will look at some terms that generate endless debate in professional forums, all related to safety efficacy data associated with treatments, namely: tolerability, tolerance, safety, innocuousness, and their French equivalents, tolerability, tolerance, safety and innocuousness.

Tolerance and tolerability

Tolerance to treatment is the word used in pharmacology and clinical trials to designate habituation, i.e. the fact that the same intensity of treatment leads to increasingly weaker effects (note that in the field of drug of abuse, the terms tolerance and addiction carry sometimes a subtle difference: Tolerance is the fact that a given dose leads to an increasingly weaker effect, whereas addiction means that higher and higher doses are needed to obtain a given effect). The French translation of tolerance is tolérance.

Tolerability characterises the subject’s ability to withstand adverse effects. While tolerance refers to efficacy data, tolerability refers to safety data. It is a precise term from clinical trials and is not found in any standard dictionary. The French translation of tolerability is tolérabilité. Let’s be honest, these terms are atrocious. However, when it comes to patient safety, the literary elegance and aesthetics of the word are less important than precision and accuracy. “Tolérabilité” is often criticized as “anglicism”, with critics encouraging the use of tolerance to translate tolerability (following in that many French dictionaries). This is forgetting that, in addition to being false, tolerability is itself originally an Anglicism. Perhaps one way to clarify things is to look at adjectives. A person is tolerant to a drug, while a drug is tolerable for a person.

Safety and innocuousness

We are now entering a turbulent zone where tempers flare and linguists grapple with each other. Most of the time, because they are not versed in the handling of ontologies and hyponym/hyperonym relationships. Do safety and innocuousness refer to different concepts? Yes. Do the concepts of safety and innocuousness overlap? Yes. Do safety and innocuousness always translate into the same French terms? No.

Let’s start with innocuousness. The innocuousness of a drug is its ability to work without causing adverse effects (harmlessness). A drug that is innocuous is a safe drug. The term is rarely used in practice, see below. The French translation of innocuousness is innocuité. It should be noted that innocuousness and tolerability are not synonyms. A drug may have a bad innocuousness but good tolerability. For example, it could cause side effects in most cases, these effects being well tolerated.

Where things get complicated is when we approach the notion of safety. The French translation of safety is sécurité. Depending on the context, the concept of safety covers a more or less broad semantic landscape. We will translate the expression “safety and tolerability” by “innocuité et tolérabilbilité“. However, in the expression “safety and efficacy”, safety covers both innocuousness and tolerability. Therefore, we will translate the expression into “sécuritéet efficacité“. Note that “safety” is never translated into “sureté”, although “safe” is translated into “sûr”.

Finally, let us agree that while the greatest precision is necessary between health professionals, it must not lead to pedantry that hinders clear and elegant communication with the patient. We will therefore translate our “commitment to ensuring your safety” into our “engagement à garantir votre bien-être” and not “garantir votre sécurité “. Unless the practitioner is also a bodyguard.

Tolérance, tolérabilité, innocuité, sécurité, liens et différences

Par Nicolas Gambardella

[Version anglaise]

Dans les domaines des essais cliniques et de la pharmacovigilance, l’utilisation du mot juste est cruciale pour une compréhension partagée précise et exacte. Ce n’est malheureusement pas toujours le cas, même dans les documents écrits par des spécialistes. Si cela peut parfois engendrer un certain flou dans les communications au sein d’une langue donnée, la situation devient pire lorsqu’il s’agit de documents à traduire. D’autant que l’usage de vocables donnés peut obéir à des relations hyponymes/hyperonymes différant selon la langue et le contexte.

Dans ce billet, nous allons nous pencher sur un certain nombre de termes qui engendrent débats sans fin sur les forums professionnels, tous en rapport avec les données d’efficacité de sécurité associés aux traitements, à savoir : tolérabilité, tolérance, sécurité et innocuité et leurs équivalents anglais tolerability, tolerance, safety, innocuousness.

Tolérance et tolérabilité

La tolérance a un traitement est le mot venant de l’anglais utilisé en pharmacologie et dans les essais cliniques pour désigner l’accoutumance, c’est-dire le fait qu’une même intensité de traitement entraîne des effets de plus en plus faibles (à noter que dans le domaine de la recherche sur les drogues, les termes tolérance et accoutumance s’accompagnent parfois d’une différence subtile : La tolérance est le fait qu’une dose donnée entraîne un effet de plus en plus faible, alors que l’accoutumance signifie qu’il faut des doses toujours plus fortes pour obtenir un effet donné). La traduction anglaise de tolérance est tolerance.

La tolérabilité caractérise la capacité du sujet à supporter les effets indésirables. Alors que la tolérance se rapporte aux données d’efficacité, la tolérabilité se rapporte aux données de sécurité. C’est un terme très spécifique des essais cliniques, et qu’on ne trouve dans aucun dictionnaire usuel. La traduction anglaise de tolérabilité est tolerability. Soyons honnêtes, ces termes sont atroces. Mais quand il s’agit de la sécurité du patient, l’élégance littéraire et l’esthétique du mot sont moins importantes que la précision et l’exactitude. « Tolérabilité » est souvent critiqué comme étant un « anglicisme », les critiques encourageant l’usage de tolérance pour traduire tolerability (suivant en cela de nombreux dictionnaires français). C’est oublier qu’en sus d’être faux, tolérance est lui-même un anglicisme à l’origine. Une façon de clarifier les choses est peut-être de regarder les adjectifs. Une personne est tolérante à un médicament, alors qu’un médicament est tolérable pour une personne.

Sécurité et innocuité

Nous entrons maintenant dans une zone de turbulences où les esprits chauffes et les linguistes s’écharpent. La plupart du temps parce qu’ils ne sont pas versés dans le maniement des ontologies et des relations hyponymes/hyperonymes. Est-ce que sécurité et innocuité désignent des concepts différents ? Oui. Est-ce que les concepts de sécurité et innocuité se recouvrent ? Oui. Est-ce que sécurité et innocuité se traduisent toujours par les mêmes termes anglais ? Non.

Commençons par l’innocuité. L’innocuité d’un médicament est sa capacité à agir sans entraîner d’effets indésirables. Un médicament ayant une bonne innocuité est un médicament sûr (innocuous en anglais). La traduction anglaise d’innocuité est innocuousness(ou innocuity, ou même harmlessness), ces vocables étant très peu employé en clinique, voir plus bas. Jusque-là, pas de problème, même si ça suffit à faire sortir de leurs gonds maints traducteurs voulant réserver le terme innocuité au français canadien. À noter que l’innocuité et la tolérabilité ne sont pas synonymes. Un médicament peut avoir une mauvaise innocuité mais une bonne tolérabilité. Par exemple, il peut entraîner des effets secondaires dans la plupart des cas, mais que ces effets soient bien tolérés.

Là où les choses se compliquent, est lorsque l’on aborde la notion de sécurité. La traduction anglaise de sécurité est safety. Selon le contexte, le concept de safety couvre un paysage sémantique plus ou moins large. Nous traduirons l’expression « safety and tolerability » par « innocuité et tolérabilité ». En revanche, dans l’expression « safety and efficacy », safety couvre à la fois l’innocuité et la tolérabilité. Nous traduirons donc l’expression en « sécurité et efficacité ». À noter que « safety »n’est jamais traduit en « sureté », bien que « safe » soit traduit en « sûr ».

Pour finir, convenons que si la plus grande précision est nécessaire entre professionnels de la santé, elle ne doit pas entraîner un pédantisme entravant une communication claire et élégante avec le patient. Nous traduirons donc notre « commitment to ensure your safety » en notre « engagement à garantir votre bien-être » et non à « garantir votre sécurité ». Ce à moins que le praticien soit également un garde du corps.

« La covid-19 » ou « le covid-19 », pourquoi est-ce important ?

Par Nicolas Gambardella

Le monde est aux prises avec l’une des pandémies les plus graves qu’il ait dû affronter dans les temps modernes. La cause en est l’infection par un coronavirus, le SARS-CoV-2. Chez une partie des êtres humains infectés, ce virus entraîne l’apparition de signes et de symptômes, qui forment — comme la cause première en est identifiée — une maladie, appelée covid-19, pour « maladie à coronavirus 2019 ». Cette maladie peut se présenter de manière plus ou moins sévère, parfois demander une hospitalisation et dans un certain nombre de cas être létale.

Pourquoi covid-19 est-il féminin ?

La covid-19 est une maladie ; c’est le sens du « d » à la fin du nom, signifiant « disease » en anglais. Dans la terminologie médicale, une maladie est un ensemble de signes cliniques et de symptômes liés à une ou des causes identifiées ; ce qui la distingue des syndromes (signes et symptômes sans cause nécessairement identifiées ou existantes) et des affections (altération des fonctions d’un organe indépendamment des causes).

En français, les maladies infectieuses sont généralement du genre féminin. En ce qui concerne les maladies causées par des virus, on écrit par exemple la rougeole, la variole, la grippe, la varicelle et j’en passe. Dans les maladies causées par des bactéries, on trouve la tuberculose, la peste, la syphillis, etc. Les exceptions viennent souvent d’appellations antérieures à l’identification des causes comme le tétanos, décrivant le symptôme — le tétanus du muscle —, le paludisme, venant de l’origine de l’infection — le marais —, ou bien encore le sida, qui était à l’origine un syndrome.

L’Organisation mondiale de la santé, qui a créé le nom, l’a utilisé au féminin en français dès le 11 février 2020. À l’époque, le grand public et la presse ne parlait que du virus, de « l’épidémie du coronavirus ». Cette forme féminine est largement utilisée au Canada et devient vite officialisée par l’Office québécois de la langue française. En Europe, les différentes instances ne différencient pas le virus de la maladie et utilisent initialement le masculin. Il faut attendre mai 2020 pour que l’Académie française exprime sa préférence pour le féminin.

Pourquoi est-ce important ?

La bataille des lexicographes sur le genre d’une maladie est certe intéressante et utile. Bien que tout langue soit « vivante » et qu’elle évolue au cours du temps, l’existence d’un ensemble de règles de base permet une communication fluide entre ses utilisateurs. Tout parent — et tout enseignant ! — corrigerait un enfant qui écrirait « le grippe » ou « le rougeole ». Cependant le genre de covid-19 présente une importance particulière.

La confusion entre l’infection par SARS-CoV-2 et l’atteinte de covid-19 est très largement répandue. Une grande partie de la population est persuadée qu’être infecté par le virus signifie être malade. Récemment le pilote de Formule 1 Sergio Perez a été testé positif pour le SARS-CoV-2. Il a immédiatement été inondé par les messages de soutien sur les réseaux sociaux, se désolant de sa maladie et lui souhaitant un prompt rétablissement. Rien n’indique cependant que Sergio Perez ait présenté un quelconque signe clinique ou se soit plaint de symptômes liés à la maladie. Cette confusion est entretenue, volontairement ou non, par les pouvoirs publics de très nombreux pays qui communiquent le nombre de tests positifs mais non le nombre de malades (si l’on était cynique, on remarquerait aussi que la mortalité dans de nombreux pays reste extrêmement faible car seules les personnes ayant été testées positives sont comptées dans les statistiques. Les personnes dont le certificat de décès indique covid-19 comme cause identifiée ou probable mais qui n’ont pas été testées sont le plus souvent ignorées).

La proportion importante de personnes infectées mais ne présentant pas de signes ou symptômes, dites asymptomatiques, est une chance et une malédiction. Une chance, car l’infection est au final peu dangereuse, en particulier pour les personnes ne présentant pas de co-morbidités spécifiques, comme l’obésité ou un grand âge (peu dangereuse au niveau individuel s’entend. La situation est bien entendu différente au niveau de la société toute entière). C’est une malédiction car en l’absence de tests systématiques, répétés et à large échelle, la plupart des personnes infectées ne sont pas détectées et continuent donc à propager le virus.

Cette confusion au sein du grand public affecte sans nul doute les décisions politiques et de santé publique (du reste, les politiques font également partie du « grand public » quand il s’agit du domaine médical). Par exemple, les énergies et les finances doivent être partagées de manière intelligente entre la lutte contre la propagation du virus et la préparation des systèmes de santé.

Que dois-je écrire ?

Le plus important est de différencier entre l’infection et la maladie. Paradoxalement, les usages en cours au début de la pandémie était meilleurs, puisqu’ils parlaient « du coronavirus », signifiant par là SARS-CoV-2 (il existe de nombreux coronavirus). On préférera donc :

Il/elle est contaminé/e par le coronavirus.

L’infection par le coronavirus est importante dans cette ville.

La propagation du coronavirus ne ralentit pas.

Mais :

Il/elle présente les symptômes de la covid-19.

La covid-19 a été une des principales causes de surmortalité chez les personnes âgées en mars 2020.

On pourra cependant omettre l’article dans certains cas, en suivant l’usage pour d’autre maladies, comme la varicelle :

Il est atteint de covid-19.

Une toux incessante est un symptôme de covid-19 (mais probablement « un des symptômes de la covid-19 »…)

En aucun cas :

Il/elle présente les symptômes du covid-19

Le covid-19 accroît le fardeau du personnel de santé.

Pour finir, notez que ce billet ne fait pas l’honneur d’une majuscule à cette maladie. La dénomination covid-19 n’est pas un nom propre, et malgré son impact, direct ou indirect, elle ne mérite pas de pré-éminence sur les autres maladies virales circulant autour du globe comme la grippe, l’hépatite et le sida.

Covid-19 arguing, are we all talking about the same thing?

By Nicolas Gambardella

[French version]

Covid-19 affects all of us on a daily basis and discussions about the disease stir passions, whether among politicians, health professionals, scientists, or the general public. Commentary and debate, particularly about the seriousness of the pandemic and how to counter it, are often tainted by inaccuracy and even bad faith due to confusion between different concepts and misunderstanding of some of them. People talk about different things, compare things that are not comparable, and misrepresent what others are saying.

I’m not a doctor or an epidemiologist. My opinions are my own, and I am certainly not in a position to provide advice. This post is not intended to take a position, but to provide some clarity on concepts that have been thrown around in pieces of news and in raging tweets.

Are Covid-19 and SARS-CoV-2 the same thing?

No, Covid-19 and SARS-CoV-2 are not two names for the same thing. Covid-19 is a “disease“, which is a set of symptoms related to an identified common cause (as opposed to a “syndrome“, which is a set of symptoms with an unknown, uncertain, or irrelevant cause). This disease is due to the infection of humans with the SARS-CoV-2 virus. This infection is the cause of the disease, not the disease itself. A large part of the population shows no symptoms after SARS-Cov-2 infection, people are said to be “asymptomatic”. In other words, these people are not sick. According to studies, this population is estimated to be between one-third of those infected to several times the number of people having the disease.

So we can see that there is a big difference in seriousness depending on whether we’re talking about the virus infection or the disease. SARS-CoV-2 infection is generally not very serious compared, for example, to Ebola or rabies viral infections. On the other hand, because of the severe respiratory symptoms and the lack of treatment, Covid-19 disease is actually more dangerous than rabies.

The disease is diagnosed on the basis of symptoms, before hospitalization, during hospitalization, or post-mortem. Only a certain proportion of patients are tested for the presence of the virus. It is generally accepted that for all patients with symptoms of Covid-19 and positive for the virus, the virus is the triggering factor for the disease. But it must be remembered that we are all permanently infected with several viruses (sometimes several strains of the same virus). For patients who are not tested for the presence of the virus, the decision depends on local policies. Hence, for example, the debates on the very low mortality from Covid-19 in Russia, or the real extent of deaths in care homes.

To summarise, not all persons infected with SARS-CoV-2 are sick with Covid-19, and it is possible that in a small proportion of persons diagnosed as sick with Covid-19 (especially in post-mortem diagnoses) the disease was in fact not triggered by SARS-CoV-2.

Above, I used the word “mortality”. So it’s time for a little vocabulary check.

Mortality, Lethality, Case Fatality Rate, Infection Fatality Rate

The “mortality” of a disease is the number of people killed by that disease in a given population, including those without the disease. The “lethality” of a disease is the number of people killed by the disease in patients with the disease. The lethality of a disease does not depend on its “prevalence“, while this is the case with mortality. In most countries, seasonal flu has a much higher mortality rate than Ebola hemorrhagic fever, although the latter has a much higher case fatality rate.

In order to estimate the fatality rate of a given infectious disease, the observed values of deaths in the sick population must be matched. The observed value is the Case Fatality Ratio (CFR). The estimated value is the Infection Fatality Ratio (IFR). One would think that with a well-constructed and careful assessment these numbers are close. They are not. The first reason is described in the previous paragraph (the difference between infection detection and disease diagnosis). The second is that the case-fatality rate changes over time. The first patients diagnosed usually have severe forms, with high mortality. The observed case-fatality rate is therefore very high (an extreme case being 100% if the first patient dies). As the diagnosis is extended to a larger population, and as the management of patients improves, the proportion of people surviving the disease increases. And the case-fatality rate tends to the infection fatality rate i.e., the “true” case fatality rate. This evolution can be seen in the image below, representing the outcome of Covid-19 diseases in Spain (Source, 23 May 2020). The first patient recovered, and then for a period of time 50% of the patients died, which corresponds approximately to the fraction of deaths of Covid-19 patients on ventilators. Then, the recovery rate increases more or less steadily.

It is very important to understand that if 10% of the patients diagnosed with Covid-19 in a given area and at a given time die from the disease, it absolutely does not mean that 10% of the people infected with the virus will die from it.

Can lethality be compared between countries? Influence of testing policies

In order to assess infection-fatality rates, it is, of course, necessary to measure case fatality rates and to be able to detect cases. There are two types of tests.

So-called serological tests detect the presence of antibodies in the blood that target the virus. These tests can tell if a person has been infected in the past. There are two main problems with these tests. First, at the moment we do not know exactly what proportion of infected people create antibodies. In the case of infected people who have developed Covid-19, it seems that the amount of antibodies is related to the severity of symptoms (probably because symptoms are related to the amount of virus, the “viral load“). The big unknown is for people who have not developed the disease. Second, these tests are generally not very reliable, and in particular, their “sensitivity” is not high enough (more details in this post).

The other type of test detects the presence of the virus in actively infected people. The problem with these tests is that they have to be repeated over and over again. For a few days after infection, the viral load is not sufficient to be detected. Also, after a few weeks, the virus is no longer detectable. A person who had symptoms of Covid-19 can now be negative. Nevertheless, this is the type of test used to calculate case fatality rates. It is therefore clear that the testing policy will influence the calculations. If a country only tests people entering the hospital, the case fatality rate will be higher than if a country tests the whole population. It is therefore not surprising that there is a very clear correlation between case-fatality rates and the number of tests performed per million inhabitants. The graph below is based on Worldometer data from 10 April 2020.

Can lethality be compared between countries? Influence of age structure

Different studies have attempted to calculate an overall lethality rate of Covid-19 for the whole population, see for example here, here, and here. These estimates are based on data obtained by different methods (e.g. disease diagnosis, virus detection, detection of antibodies to the virus) in disparate regions, and analysed in a variety of ways. Not surprisingly, the results are, to say the least, heterogeneous. What they have in common is the desire to determine a “universal” rate. Trying to determine a single lethality for a disease is a justifiable exercise. However, this rate can only be valid for a homogeneous population and will necessarily vary between populations, making comparisons difficult, if not irrelevant.

The first factor is the effect of age. Most respiratory diseases disproportionately affect the elderly. As a result, infections with the viruses that trigger these diseases, such as influenza, show highly age-dependent mortality. Similarly, an estimate of the lethality rate of Covid-19 in China was 0.0016% for children aged 0-9 years and gradually increased to 7.8% for those over 80 years of age, an increase of almost 5,000 times.

If lethality depends on age, so does mortality. However, the relationship is not direct because of the distribution of the population by age group (the population pyramid). There are many more people aged 60 to 85 than there are aged 85 to 110. Although Covid-19 is much more lethal in the latter population, there are more deaths in the former. Since different countries have different age pyramids, this will affect their overall estimated lethality, as shown in the figure below (borrowed from

However, beware, things are not that simple. As the UN showed as early as 1955, the global mortality curve is affected by life expectancy. Mortality at age 25 in a country with a life expectancy of 60 is similar to mortality at age 45 in a country with a life expectancy of 70. This is due to the underlying causes of lower life expectancy. Which brings us to the comorbidities.

Can lethality be compared between countries? Influence of comorbidities

Stricto-sensu, comorbidities are the other disorders that will affect the outcome of the disease. However, for this post, I mean all the factors not related to SARS-CoV-2 infection that will affect the lethality of Covid-19. One research paper studied many of these factors in a large cohort of over 96,000 patients from six continents (the purpose of the study was to study the effect of drugs on Covid-19, but that is not our point here). If each year of life increases the risk of Covid-19 death by 1%, one BMI point increases it by 6%, having diabetes by 20%, smoking by 27% and being Hispanic by 50%! These different factors are of course not independent (and therefore not additive).

The impact of ethnicity may come in part from genetic predisposing factors, as well as environmental conditions. For example, it is clear that the transmission of SARS-CoV-2 is affected by temperature and humidity as well as air pollution. It is not impossible that the outcome of the disease may also be affected (possibly via respiratory co-morbidities).

Finally, the state of health systems has a considerable impact on the number of Covid-19 deaths. While most patients have only mild symptoms (let alone asymptomatic people), a fraction of patients requires respiratory assistance. In the worst case, these people need to be intubated. A large fraction of these people survive. In health care systems with insufficient ventilator capacity, all of these patients die. This is regardless of the policies undertaken to contain or eradicate the disease. However, these policies are important to keep the number of patients with severe Covid-19 below the limits of the health care system (“flattening the curve”).

Herd immunity collective or lockdown policies

One of the inexhaustible sources of sterile and acrimonious debate is the battle between advocates of “herd immunity” and those of “isolation”. The latter notion is familiar to everyone and fairly simple to understand. If people are isolated, through social distancing and confinement, they cannot be contaminated or contaminate others. Moreover, if we quarantine the sick long enough for them to recover and get rid of the virus, we can eradicate it. Obviously, in the case of SARS-CoV-2, the goal is no longer to eradicate it, as the number of infected people is too large and their geographical distribution too wide. The aim is to reduce the number of severe diseases as much as possible while waiting for a vaccine.

Herd immunity means that a sufficient portion of the population is exposed to the virus and develops an immune response so that the chance of an unexposed person encountering an infected person is very low. For many viruses, the required proportion of the population is just over 80%. Note that this principle of herd immunity is a key aspect of vaccination campaigns. In order for a campaign to keep disease at bay, a certain portion of the population must be vaccinated. Building up such herd immunity also goes hand in hand with isolating vulnerable people until the required % of immunized people are reached (no one suggests, as is sometimes written, that the herd immunity strategy means sacrificing a % of the population corresponding to the IFR, i.e. almost 1% of the world’s population).

Estimates of the % of the population that has developed immunity to SARS-CoV-2 infection vary between 1% and 25% depending on the study. A cohort study in Geneva observed a growth rate of 3% per week. This percentage is obviously far from sufficient for a society to rely on herd immunity. Does this mean that the idea of herd immunity is invalidated? Not at all. At best, it reflects the success of isolation policies. In the long term, the consequences of isolation policies might outweigh the consequences of SARS-CoV-2 infection, especially if effective vaccination or treatments, whether curative or prophylactic, are not forthcoming.

The important thing is that the two approaches are incompatible and therefore the consequences of the application of one cannot be used to judge the other. Moreover, between absolute quarantine and uncontrolled exposure, there is a continuum of possibility. For example, an interesting approach, based on the fact that Covid-19 is mainly severe in elderly subjects or those with co-morbidities, is the concept controlled avalanche based on voluntary infections.

Of course, this post only deals with some of the concepts underpinning the heated debates about Covid-19. However, I hope you will use it as a starting point to explore the diversity of opinions available and avoid the pitfall of snap judgements. Everyone is in the same boat and is looking for the same thing: a resolution to this crisis with the fewest possible casualties and consequences.

Débats sur Covid-19, parle-t-on de la même chose ?

Par Nicolas Gambardella

[English version]

Covid-19 nous affecte tous de manière quotidienne et les discussions autour de la maladie déchaînent les passions, que ce soit chez les politiques, les professionnels de la santé, les scientifiques ou le grand public. Commentaires et débats, en particulier en ce qui concerne la gravité de la pandémie et la façon de la contrer, sont souvent entachés d’inexactitude voire de mauvaise foi du fait de la confusion entre différents concepts et de l’incompréhension de certains d’entre eux. On parle de choses différentes, on compare des choses qui ne sont pas comparables et on détourne les propos des autres.

Je ne suis ni médecin ni épidémiologiste. Mes opinions n’engagent que moi, et je ne suis certainement pas en position de fournir des conseils. Ce billet n’a donc pas pour vocation de prendre position mais d’apporter une certaine clarté sur les concepts balancés de-ci de-là au gré des articles de presse et des tweets rageurs.

Covid-19 et SRAS-CoV-2, est-ce la même chose ?

Non, Covid-19 et SRAS-CoV-2, ne sont pas deux noms désignant la même chose. En effet, Covid-19 est une « maladie », c’est-à-dire un ensemble de symptômes reliés à une cause commune identifiée (par opposition à un « syndrome » qui serait un ensemble de symptômes dont la cause est inconnue, incertaine ou non pertinente). Cette maladie est due à l’infection des humains par le virus SRAS-CoV-2. Cette infection est la cause déclenchant la maladie, ce n’est pas la maladie. Une partie importante de la population n’exhibe aucun symptôme après l’infection par SRAS-Cov-2, on dit que les personnes sont « asymptomatiques ». En d’autres termes, ces personnes ne sont pas malades. Selon les études, cette population est estimée entre un tiers des personnes infectées à plusieurs fois les personnes déclenchant la maladie.

On voit donc qu’il y a une grande différence de gravité selon qu’on parle de l’infection par le virus ou de la maladie. L’infection par le SRAS-CoV-2 n’est globalement pas très grave, comparée par exemple aux infections par le virus Ebola ou le virus de la rage. En revanche, du fait des symptômes respiratoires sévères et de l’absence de traitements, la maladie Covid-19 est plus dangereuse que la rage.

La maladie est diagnostiquée sur la base des symptômes, avant hospitalisation, durant l’hospitalisation or post-mortem. Seule une certaine proportion des patients est testée pour la présence du virus. Il est généralement admis que chez tous les patients présentant les symptômes de Covid-19 et positifs pour le virus, celui-ci est le facteur déclenchant de la maladie. Mais il faut se rappeler que nous sommes tous infectés en permanence pas plusieurs virus (parfois plusieurs souches du même virus). Pour les patients non-testés pour la présence du virus, la décision dépend des politiques locales. D’où par exemple les débats sur la très faible mortalité par Covid-19 en Russie, ou sur la place des décès en maisons de retraite.

En conclusion, toutes les personnes infectées par SRAS-CoV-2 ne sont pas malades de Covid-19, et il est possible que chez une petite partie des personnes diagnostiquées comme malades de Covid-19 (en particulier dans les diagnostics post-mortem) la maladie n’ait pas été déclenchée par SRAS-CoV-2.

Plus haut, j’ai utilisé de mot « mortalité ». Il est donc temps de faire un petit point sur le vocabulaire.

Mortalité, Létalité, taux de létalité par cas, taux de létalité par infection

La « mortalité » d’une maladie représente le nombre de personnes tuées par cette maladie dans une population donnée, incluant les personnes non atteintes de la maladie. La « létalité » d’une maladie représente le nombre de personnes tuées par cette maladie au sein des patients atteints. La létalité d’une maladie ne dépend pas de sa « prévalence », ce qui est le cas de la mortalité. Dans la plupart des pays, la grippe saisonnière a un taux de mortalité beaucoup plus élevé que la fièvre hémorragique due à Ebola, bien que cette dernière ait un taux de létalité bien plus élevé.

Afin d’estimer le taux de létalité d’une maladie infectieuse, il faut mettre en correspondance les valeurs observées de décès dans la population malade. La valeur observée est le taux de létalité par cas (CFR, pour Case Fatality Ratio). La valeur estimée est le taux de létalité par infection (IFR, pour Infection Fatality Ratio). On pourrait croire qu’avec une évaluation bien construite et attentive ces nombres sont proches. Il n’en ait rien. La première raison est décrite dans le paragraphe précédent (différence entre détection de l’infection et diagnostic de la maladie). La seconde est que le taux de létalité par cas évolue au cours du temps. Les premiers malades diagnostiqués présentent généralement des formes sévères, avec une mortalité élevée. Le taux de létalité observée est donc très élevé (un cas extrême étant 100 % si le premier malade meurt). Au fur et à mesure que le diagnostic est étendu à une population plus large, et que la prise en charge des malades s’améliore, la proportion de personnes survivant à la maladie augmente. Et le taux de létalité par cas se rapproche du taux de létalité par infection, autrement dit du « vrai » taux de létalité. On peut observer cette évolution sur l’image ci-dessous, représentant l’issue des maladies Covid-19 en Espagne (Source, le 23 mai 2020). Le premier malade a guéri, puis pendant toute une période, 50 % des malades sont décédés, ce qui correspond à peu près à la fraction de décès des patients Covid-19 sous ventilateurs. Le taux de rétablissement augmente dès lors de manière plus ou moins régulière.

Il est très important de comprendre que si 10 % des patients diagnostiqués pour Covid-19 dans une région donnée et à une période donnée décèdent de la maladie, cela ne signifie absolument pas que 10 % des personnes infectées par le virus vont en décéder.

Peut-on comparer la létalité entre pays ? Influence des politiques de test

Afin d’évaluer les taux de létalité par infection, il faut bien entendu mesurer les taux de létalité par cas, et pour ce, être à même de détecter les cas. Il y a deux types de test.

Les tests dits sérologiques détectent la présence dans le sang d’anticorps ciblant le virus. Ces tests permettent de savoir si une personne a été infectée par le passé. Ils présentent deux problèmes principaux. Premièrement, à l’heure actuelle, on ne sait pas exactement quelle proportion des personnes infectées crée des anticorps. Pour les personnes infectées ayant développé Covid-19, il semble que la quantité d’anticorps soit liée à la sévérité des symptômes (probablement car ces derniers sont liés à la quantité de virus, la « charge virale »). La grande inconnue concerne les personnes n’ayant pas développé la maladie. Deuxièmement, ces tests ne sont généralement pas très fiables, et en particulier leur « sensibilité » n’est pas suffisamment élevée (plus de détails dans ce billet).

L’autre type de test consiste à détecter la présence du virus chez les gens activement infectés. Le problème de ces tests est qu’il faut les refaire continuellement. Pendant quelques jours après l’infection, la charge virale n’est pas suffisante pour être détectée. De plus, après quelques semaines, le virus n’est plus détectable. Une personne ayant présenté des symptômes de Covid-19 peut maintenant être négative. Ce type de test est néanmoins celui utilisé pour calculer les taux de létalité par cas. Il est dès lors clair que la politique de test va influencer les calculs. Si un pays ne test que les personnes entrant à l’hôpital, le taux de létalité va être plus important que si un pays teste la population dans son ensemble. Il n’est donc pas surprenant qu’on observe une corrélation très nette entre les taux de létalité par cas et le nombre de tests effectués par million d’habitants. Le graphe ci-dessous est basé sur les données de Worldometer du 10 avril 2020.

Peut-on comparer la létalité entre pays ? Influence de l’espérance de vie

Différentes études ont tenté de calculer un taux de global de létalité de Covid-19 pour l’ensemble de la population, voir par exemple ici, ici, et ici. Ces estimations sont basées sur des données obtenues par différentes méthodes (par exemple, diagnostic de la maladie, détection du virus, détection des anticorps contre le virus) dans des régions disparates, et analysées de manière variées. Il n’est pas surprenant que les résultats soient pour le moins hétérogènes. Ce qu’elles ont en commun est de vouloir déterminer un taux « universel ». Vouloir attacher à une maladie un taux de létalité unique, est une opération toute à faire justifiable. Cependant, ce taux ne peux être valable que pour une population homogène et va nécessairement varier entre populations, rendant les comparaisons difficiles, voire non pertinentes.

Le premier facteur est l’effet de l’âge. La plupart des maladies respiratoires affectent de manière disproportionnée les personnes âgées. De ce fait, les infections par les virus déclenchant ces maladies, comme les grippes, montre une mortalité extrêmement dépendante de l’âge. De manière similaire, une estimation du taux de létalité de Covid-19 en Chine était de 0,0016 % pour les enfants de 0 à 9 ans et croissait progressivement jusqu’à 7,8 % pour les plus de 80 ans, soit un accroissement de près de 5000 fois.

Si la létalité dépend le l’âge, c’est bien également le cas de la mortalité. Cependant, la relation n’est pas directe du fait de la distribution de la population par classe d’âge (la « pyramide des âges »). Il y a beaucoup plus de personnes âgées de 60 à 85 ans que de 85 à 110 ans. Bien que Covid-19 soit beaucoup plus létale dans la seconde population, il y a plus de mort dans la première. Différents pays ayant des pyramides des âges différentes, cela affectera leur taux de létalité estimé global, comme le montre la figure ci-dessous (empruntée de

Oui, mais attention, ce raisonnement n’est pas si simple. Comme le montrait déjà l’ONU en 1955, la courbe de mortalité globale est affectée par l’espérance de vie. La mortalité à 25 ans dans un pays dont l’espérance de vie est de 60 ans, est la même que la mortalité à 45 ans dans un pays dont l’espérance de vie est de 70 ans. Cela est dû aux causes sous-jacentes de l’espérance de vie plus faible. Ce qui nous amène aux comorbidités.

Peut-on comparer la létalité entre pays ? Influence des comorbidités

Stricto-sensu, les comorbidités sont les autre troubles qui vont affecter l’issue de la maladie. Mais ici j’entends par là tous les facteurs non liés à l’infection par SRAS-CoV-2 qui vont affecter le taux de létalité de Covid-19. Un papier a étudié un grand nombre de ces facteurs sur une grande cohorte de plus de 96000 patients venant de six continents (le but de l’étude était d’étudier l’effet de médicaments sur Covid-19, mais cela n’est pas le propos ici). Si chaque année de vie accroît le risque de décès par Covid-19 de 1 %, un point d’indice de masse corporelle l’accroît de 6 %, avoir du diabète de 20 %, fumer de 27 % et être d’origine hispanique de 50 % ! Ces différents facteurs ne sont bien entendu pas indépendants (et du coup non additifs).

L’impact de l’origine ethnique peut venir en partie des facteurs de prédisposition génétiques, ainsi que des conditions environnementales. Il est par exemple clair que la transmission de SRAS-CoV-2 est affectée par la température et l’humidité ainsi que la pollution atmosphérique. Il n’est pas impossible que l’issue de la maladie en soit également affectée (possiblement via des comorbidités respiratoires).

Enfin, l’état des systèmes de santé a un impact considérable sur le nombre de décès par Covid-19. Si la plupart des malades n’ont que des symptômes légers (sans même parler des personnes asymptomatiques), une fraction des patients nécessitent une aide respiratoire. Dans le pire des cas, ces personnes doivent être intubées. Une fraction importante de ces dernières survivent. Dans les systèmes de santé n’ayant pas une capacité de ventilateurs suffisante, tous ces patients décèdent. Et ce indépendamment des politiques entreprises pour contenir ou éradiquer la maladie. Cependant, ces politiques sont importantes pour maintenir le nombre de malades atteints de la forme sévère de Covid-19 en deça des limites du système de santé (« aplanir la courbe »).

Immunité collective ou politiques d’isolation

Une des sources inépuisable de débat stériles et acrimonieux est la bataille entre partisans de l’« immunité collective » (aussi appelée immunité grégaire ou de groupe) et ceux de l’«isolement». Cette dernière notion est familière à tout le monde, et assez simple à comprendre. Si on isole les gens, via les gestes barrières et le confinement, ils ne peuvent être contaminés ou contaminer les autres. Si de plus on met les malades en quarantaine suffisamment longtemps pour qu’ils guérissent et se débarrassent du virus, on peut l’éradiquer. Il est bien évident que dans le cas du SRAS-CoV-2, le but n’est plus de l’éradiquer, le nombre de personnes infectées étant trop grand et leur répartition géographique trop large. L’objectif est de diminuer au maximum le nombre de maladies sévères en attendant un vaccin.

L’immunité collective signifie qu’une partie suffisante de la population est exposée au virus et développe une réponse immunitaire pour que la chance qu’une personne non-exposée rencontre une personne contaminée soit très faible. Pour une grande partie des virus, la proportion requise de la population est légèrement supérieure à 80 %. À noter que ce principe d’immunité collective est un aspect clé des campagnes de vaccinations. Pour qu’une campagne tienne une maladie à distance, il faut qu’une certaine partie de la population se fasse vacciner. La construction d’une telle immunité collective va également de pair avec l’isolement des personnes vulnérables jusqu’à ce que le % requis de personnes immunisées soit atteint (personne ne suggère, comme on peut parfois le lire, que la stratégie de l’immunité collective signifie qu’il s’agit de laisser mourir un % de la population correspondant à l’IFR, à savoir près de 1 % de la population mondiale).

L’estimation du % de la population ayant développé une immunité contre l’infection par SRAS-CoV-2 varie selon les études entre 1 % et 25 %. Une étude suivant une cohorte à Genève a observé qu’elle croît de 3 % par semaine. Ce pourcentage est évidemment loin d’être suffisant pour qu’une société puisse se reposer sur une immunité collective. Cela signifie-t-il que l’idée d’une immunité collective est invalidée ? Pas du tout. Au mieux, cela reflète le succès des politiques d’isolement. Dans le long terme, les conséquences des politiques d’isolement pourraient dépasser les conséquences de l’infection par SRAS-CoV-2, surtout si une vaccination ou des traitements efficaces, curatifs ou prophylactiques, ne voient pas le jour bientôt.

L’important est de comprendre que les deux approches sont incompatibles et ne peuvent donc pas engendrer des conséquences permettant d’évaluer l’autre. De plus entre la quarantaine absolue et l’exposition non contrôlée, il existe un continuum de possibilité. Par exemple, une approche intéressante, basée sur le fait que Covid-19 est principalement sévère chez les sujets âgés ou possédant des comorbidités, est l’avalanche contrôlée, reposant sur des infections volontaires.

Ce billet n’aborde bien évidemment qu’une partie des concepts à l’origine des débats houleux sur Covid-19. Mais j’espère qu’il vous servira de point de départ pour explorer la diversité des opinions disponibles et éviter l’écueil du jugement à l’emporte-pièce. Tout le monde est dans le même bateau, et recherche la même chose, à savoir une résolution de cette crise avec le moins de victimes et de conséquences possibles.

Des traductions plus qu’exactes

Par Nicolas Gambardella

[Version anglaise]

Pouvons-nous fournir des traductions plus qu’exactes ?

Fournir une traduction précise est la mission essentielle d’un traducteur linguistique. Tout traducteur professionnel doit y parvenir, et tout échec équivaut à une faute professionnelle. Une traduction précise est également la référence utilisée pour évaluer la traduction automatique. Toutefois, ne devrait-on pas considérer cette obligation comme une ligne de base ? Si oui, qu’est-ce qui est « plus qu’exactes » ?

Pour répondre à ces questions, nous devons d’abord définir ce que nous entendons par traduction exacte. Pour traduire un texte avec exactitude, nous devons conserver la sémantique du document source. Tout d’abord, nous devons transmettre le sens des mots ou des expressions, et ce dans le contexte des phrases, des paragraphes et de l’ensemble du texte. Outre le choix des mots, il faut respecter l’orthographe correcte dans la langue cible. Ensuite, nous devons respecter scrupuleusement les règles de grammaire et de ponctuation. Le respect de ces deux principes permet d’obtenir une traduction adéquate qui sera utile dans la plupart du temps, un résultat parfois obtenu sur des textes simples non techniques par une traduction automatique basée sur l’IA, comme Google Translate ou DeepL.

Est-ce suffisant ? Pouvez-vous attendre davantage d’un traducteur professionnel ? Bien sûr que oui ! Et c’est même un dû !

Une excellente traduction est plus qu’exacte. En plus de véhiculer le sens du document source, elle doit communiquer le message comme l’avait prévu ses auteurs.

Pour ce faire, le traducteur doit parfois prendre des décisions concernant le niveau de technicité à adopter. Ces choix sont particulièrement importants dans le domaine biomédical, où la granularité des concepts et leurs relations diffèrent selon les langues (bien que le traducteur y soit confronté dans la plupart des domaines techniques). Par exemple, il n’y a pas toujours de correspondance directe entre les terminologies anglaises et françaises pour la description des parties anatomiques ou des symptômes. Les médecins français ont également tendance à utiliser des termes plus techniques que les médecins britanniques lorsqu’ils s’adressent à leurs patients. Par conséquent, afin de conserver le même impact, un document source donné devra être traduit de manière légèrement différente si le public visé est, par exemple, un chirurgien censé reproduire une opération, un médecin qui doit comprendre une maladie, des patients à la recherche d’informations pour étayer des décisions thérapeutiques ou bien encore le grand public. On devra traduire « disease burden » en « charge de morbidité » dans un document épidémiologique, mais probablement en « impact de la maladie » dans une présentation marketing.

De tels choix techniques reposent sur l’expertise passée, ce pourquoi les traducteurs possèdent des domaines de prédilection et qu’ils se bonifient avec le temps comme du bon vin. Mais ils sont également le fruit de recherches spécifiques, menées spécifiquement pour chaque projet de traduction. Un bon exemple est la traduction des fiches de données de sécurité (le document décrivant les caractéristiques, les effets possibles sur la santé ainsi que les précautions à prendre avec un produit chimique ou un médicament). Les titres des rubriques comme le contenu sont codifiés et spécifiques à chaque pays. Connaître les deux langues suffira à communiquer le sens du texte, mais le résultat de la traduction ne sera pas un document valable. Pour cela, il faut se plonger dans les spécifications de ces fiches de sécurité, ce dans les langues d’origine et d’arrivée. C’est un des domaines où la traduction humaine ne peut encore, probablement pour un moment, être remplacé par la traduction automatique.

Le sens des mots, la sémantique, n’est cependant pas le seul facteur à prendre en compte pour peaufiner une traduction. Le ton du texte et l’idiome spécifique à utiliser (qu’il s’agisse d’un véritable dialecte ou du jargon d’un cercle spécialisé) auront également une forte incidence sur la transmission d’un message. Selon le type de document, la longueur des phrases, le rythme et les choix ponctuations peuvent devoir être adaptés pour atteindre la population cible. L’esthétique d’un texte, son accroche générale, est une pierre angulaire du marketing. Et ce, que l’on traduise des brochures, des sites web ou… des publications de recherche et des demandes de subvention !

Enfin, la cerise sur le gâteau, qui différencie peut-être un linguiste spécialisé d’un simple traducteur, est la correction du document source. Cette démarche doit être entreprise avec tact, et peut-être seulement après qu’un traducteur et un client aient établi un certain niveau de confiance. Ces corrections peuvent être de nature typographique ou plus approfondies, comme des corrections factuelles ou des conseils sur la façon de communiquer le message.

Tout cela contribuera à une traduction plus qu’exacte. Et tout cela est, pour l’instant et pour encore longtemps, hors de portée des approches les plus avancées de traduction automatique.

More than accurate translations

By Nicolas Gambardella

[French version]

Can we deliver a more than accurate translation?

Delivering an accurate translation is the core mission for a language translator. Any professional translator should achieve this, and any failure to do so is tantamount to professional negligence. Accurate translation is also the gold standard on which to assess automated translation. However, should this not be considered as the minimum? If so, what is “more than accurate”?

To answer those questions, we must first define what we mean by accurate translation. To translate a text accurately, we must conserve the semantics of the source document. Firstly, we must convey the meaning of the words or expressions, within the context of sentences, paragraphs, and the entire text. In addition to choosing the right words, this includes respecting the correct spelling in the target language. Secondly, we must follow the rules of grammar and punctuation scrupulously. Following these two principles will provide an adequate translation useful in most contexts, and is sometimes achieved by machine translation based on AI, such as Google Translate or DeepL on simple non-technical texts. 

Is that sufficient? Can you expect more from a professional translator? Of course, you can. And you must!

An excellent translation is more than accurate. On top of conveying the meaning of the source, it should deliver the message as intended by its authors.

To do so, the translator must sometimes make decisions regarding the level of technicality to adopt. These choices are particularly important in the biomedical domain, where the granularity of concepts and their relationships differ between languages (although the translator will face them in most technical domains). For instance, there is not always a one-to-one mapping between the English and French descriptions of anatomical parts or symptoms. French doctors also tend to use more technical terms when talking to patients than British doctors. Therefore, to conserve the same impact, a given source document will have to be translated slightly differently if the intended audience is, e.g., a surgeon who is supposed to reproduce a procedure, a physician who needs to understand a condition, patients looking for information underpinning therapeutic decisions, or the general public. “Disease burden” should be translated into “charge de morbidité” in an epidemiological document, but probably into “impact de la maladie” in a marketing presentation.

Such technical choices rely on past expertise, which is why translators have specialities and why they become better with time like good wine. But they also emerge from dedicated research, conducted for each translation project.  A good example is the translation of safety data sheets (the document describing the characteristics, possible health effects and precautions to be taken with a chemical compound or a drug). Both the headings and the contents are coded and country-specific. Knowledge of both languages will be sufficient to communicate the meaning of the text, but the result of the translation will not be a valid document. To do this, one must read the specifications of such safety data sheets both in the source and target languages. This is one of the areas where human translation cannot yet, probably for a while, be replaced by machine translation.

The meaning of words, the semantics, is not the only factor to take into account when polishing a translation, though. The tone of the text and the specific dialect to use (whether actual language or specialist circle’s jargon) will also strongly affect the delivery of a message. Depending on the type of document, the length of sentences, the rhythm, and the punctuation might need tuning to reach the target population. The aesthetic of a text, its general catchiness, is a cornerstone of marketing. And so, whether one translates brochures, websites, or… research publications and grant applications!

Finally, the cherry on the cake, which differentiates perhaps a specialist linguist from a mere translator, is the correction of the source document. This move is something that must be done tactfully, and perhaps solely after a translator and client have established some level of trust. Such corrections might be of proofreading nature (corrections of typos) or more profound, including factual corrections or advice on delivery. 

All this will contribute to a more than accurate translation. And all this is, currently and for the foreseeable future, out of reach of the most advanced Machine Translation approaches. 

Pourquoi utiliser un test détectant 90 % des cas peut parfois être du Pile ou Face

Par Nicolas Gambardella

[Version anglaise]

Les tests sont au cœur de la plupart, sinon de la totalité, des stratégies proposées pour lutter contre la pandémie de Covid-19. La famille d’approches « identifier et éliminer » repose sur l’identification des cas de personnes infectées par le virus du SRAS-CoV-2 et sur leur isolement ou leur traitement. La famille d’approches « acquérir une immunité » repose sur l’identification des personnes qui ont été infectées par le passé et qui sont maintenant immunisées contre la maladie, afin de pouvoir les libérer. Enfin, les stratégies de dépistage influent également sur l’estimation de la létalité de cette maladie (voir remarque à la fin de ce billet).

Au moment où j’écris ces lignes (13 avril 2020), le gouvernement britannique vient de rejeter tous les tests d’anticorps sanguins qu’il a testés, c’est-à-dire les tests qui identifient les personnes ayant été en contact avec le virus dans le passé, et supposées être immunisées. Au même moment, on peut lire de nombreux rapports de « tests peu fiables », ne détectant « qu’un tiers des cas ». Comment se fait-il que des professionnels aient conçu des tests si « mauvais » ? Quelle doit être la qualité d’un test pour qu’il soit utile ? Et pourquoi un test qui repère correctement 90 % des personnes infectées ne vaut-il pas mieux qu’un pile ou face pour dire si vous êtes réellement infecté ou non ?

Allons droit au but afin que vous puissiez arrêter de lire et reprendre des activités de confinement plus agréables, si vous le souhaitez. Puis nous introduirons les maths.

Si nous disposons d’un test qui identifie correctement 90 % des personnes infectées (une sensibilité de 90 %), et qui signale correctement comme négatif 90 % des personnes non infectées (une spécificité de 90 %), mais qu’en même temps 90 % de l’ensemble de la population n’a jamais été infectée (une prévalence de 10 %), et que nous testons ensuite un échantillon aléatoire de cette population, nous obtiendrons la même quantité de vrais et faux positifs. En d’autres termes, si vous êtes testé positif, les chances que vous soyez réellement immunisé sont… 50 % ! Vous pouvez facilement comprendre ça avec l’image suivante.

Le fond bleu pâle représente la population qui n’a pas été infectée, tandis que le fond rose pâle représente la population qui a été infectée (la prévalence). Le test des personnes roses est positif, tandis que celui des personnes bleues est négatif. Comme vous pouvez le voir, il y a le même nombre de personnes roses (9) sur les fonds rose pâle et bleu pâle. Oui, le test est positif pour 9 personnes infectées sur 10, alors qu’il n’est positif que pour 1 personne non infectée sur 10. Mais il y a 9 personnes non infectées pour chaque personne infectée, ce qui fait pencher la balance dans l’autre sens.

Ce n’était qu’un exemple, simplifié puisque j’ai supposé des sensibilité et spécificité égales. Pour un test détectant la présence de quelque chose, la sensibilité serait généralement inférieure à la spécificité (manquer quelque chose sera plus probable que signaler quelque chose qui n’est pas là). Par ailleurs, comment les chiffres changent-ils lorsque nous modifions la prévalence, c’est-à-dire la proportion de la population qui a été infectée ? Venons-en aux maths.

Le calcul est basé sur le théorème de Bayes, du nom du révérend Thomas Bayes. Ce billet ne porte pas sur le théorème lui-même, sa signification ou sa démonstration. Si vous souhaitez en savoir plus, la chaîne YouTube 3Blue1Brown propose d’excellentes vidéos sur le sujet (en anglais) :

The quick proof of Bayes’ theorem

Bayes theorem

Pour aujourd’hui, acceptez juste l’affirmation suivante :

Vos chances d’être vraiment infecté si votre test est positif sont égales aux chances d’être infecté multipliées par les chances d’obtenir un test positif si vous être infecté, proportionnellement à la population dont le test est revenu positif (que les personnes aient été infectées ou non).

En mathématiques, on écrirait (P(X) étant la « probabilité de X » et la barre verticale « | » représentant une probabilité conditionnelle, à savoir la probabilité que le terme de gauche soit vrai si le terme de droite l’est) :

P(Infecté | Positif) = P(Infecté) x P(Positif | Infecté) / P(Positif)

Cette équation, le théorème de Bayes, vient du fait que :
P(Positif) x P(Infecté | Positif) = P(Infecté) x P(Positif | Infecté)
C’est évident si l’on considère l’image ci-dessous. Qu’on dessine le cercle de gauche d’abord, puis celui de droite ou le contraire, on obtient la même intersection.

Le dénominateur, P(Positif), représentant toutes les personnes testées positives, est la somme des personnes ayant correctement été testées positives après infection et de celles ayant incorrectement été testées positives alors qu’elles n’étaient pas infectées :

P(Positif) = P(Infecté) x P(Positif | Infecté) + P(NonInfecté) x P(Positif | NonInfecté)

Cette probabilité, P(Infecté | Positif), est particulièrement importante dans le cas des tests d’anticorps. Personne ne veut dire à une personne qu’elle est immunisée si elle ne l’est pas !

De la même façon, nous pouvons calculer les chances que quelqu’un ayant un test négatif ne soit effectivement pas infecté. Ceci est très important au début de l’épidémie, lorsque l’on veut éviter la propagation de la maladie par les gens infectés.

P(NonInfecté | Négatif) = P(NonInfecté) x P(Négatif | NonInfecté) / P(Négatif)

Le dénominateur, P(Négatif), représentant toutes les personnes testées négatives, est la somme des personnes ayant correctement été testées négatives en n’étant pas infectées et de celles ayant incorrectement été testées négatives bien qu’étant infectées :

P(Négatif) = P(NonInfecté) x P(Négatif | NonInfecté) + P(Infecté) x P(Négatif | Infecté)

Voyons ce que l’on obtient avec des valeurs numériques. Nous avons trois paramètres et leurs compléments. Disons que nous avons une maladie affectant 5 % de la population (la prévalence).
P(Infecté) = 0,05
P(NonInfecté) = 0,95

80 % des personnes infectées sont reconnues par le test (la sensibilité).
P(Positif | Infecté) = 0,8
P(Négatif | Infecté) = 0,2

95 % des personnes qui ne sont pas infectées ne présentent pas de test positif (la spécificité).
P(Négative | NonInfecté) = 0,95
P(Positif | NonInfecté) = 0,05

Alors, si vous êtes testé positif, quelles sont les chances que vous soyez vraiment immunisé ?

0,05 x 0,8 / (0,05 x 0,8 + 0,95 x 0,05) = 0,457

46 % ! En d’autres termes, il y 54 % de chances que vous ne soyez pas immunisé, bien que votre test soit positif… De la même manière, si votre test est négatif, les chances que vous soyez infectés sont de 0,2 %. Cela paraît négligeable, mais cela peut être suffisant pour laisser sortir un patient infectieux. De plus, ce chiffre augmente avec la prévalence. De combien ? Le graphique ci-dessous décrit l’évolution des probabilités d’être correctement testé positif ou négatif alors que la proportion de la population infectée augmente.

C’est plutôt déprimant. Une façon d’améliorer les résultats est évidemment de disposer de meilleurs tests. Cependant, le « retour sur investissement » s’amenuise à mesure que la qualité des tests s’améliore. Une autre solution, consiste à multiplier les tests, si possible avec des tests différents. C’est, par exemple, la base du test combiné pour la trisomie 21. Je vous laisse calculer les probabilités dans le cas de deux tests fournissant des résultats identiques.

Une remarque sur la létalité de Covid-19

Pourquoi ai-je écrit plus haut que la précision des tests était pertinente pour estimer la létalité de la maladie ? Vous trouverez ci-dessous un graphique du rapport entre le nombre de décès par nombre de cas et le nombre de tests par million de personnes, pour tous les pays ayant déclaré au moins un décès et au moins dix tests (données du 10 avril 2020).

Il est assez clair qu’il existe une corrélation. Plus les tests sont nombreux, plus le nombre de décès estimé est faible. Cela montre que nous surestimons probablement la létalité de la maladie, et que nous sous-estimons sa prévalence (et donc son infectiosité). Que ce résultat soit exact ou non, la capacité à déduire correctement le nombre réel de personnes infectées ou immunisées est assez cruciale. En outre, la sensibilité et la spécificité des tests utilisés par les différents pays doivent être prises en compte lors de l’estimation de la prévalence et du taux de létalité.